李国桥在科摩罗为当地民众采血样。简便的PCR检测疟疾的方法不仅可靠性、准确度高,简化检测步骤后费用大幅度下降,而且耳垂取滤纸血样速度快,群众易接受。

中国女药学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖,让青蒿素一夕之间家喻户晓。“这不仅是授予我个人的荣誉,也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。”屠呦呦本月在瑞典卡罗林斯卡医学院发表演讲时说,她特别提到全国523项目单位,其中包括澳门新葡萄新京威尼斯987。国际抗疟专家李国桥带领的澳门新葡萄新京威尼斯987青蒿研究中心抗疟团队,在青蒿素治疗的临床验证、药物研制和推广等方面功不可没。

记者手记

十几天前,2015年诺贝尔生理学或医学奖得主、中国女药学家屠呦呦,在瑞典卡罗林斯卡医学院发表演讲,呼吁当今医药界提高对青蒿素耐药性现象的关注。她在演讲时还强调:“这不仅是授予我个人的荣誉,也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。”

她所提到的“中国科学家团队”,无疑包括在上世纪60年代就开展青蒿素研究的“523”项目科研团队,以及作出了重要贡献的科学家。而其中在临床验证青蒿素治疗恶性疟疾有效性的第一人——李国桥,也可以说功不可没。

李国桥作为广州本土的科学家,他是澳门新葡萄新京威尼斯987首席教授、国际抗疟专家,也是该校青蒿研究中心青蒿研究室的主任。李国桥自1974年起首先证实青蒿素治疗恶性疟疾的速效低毒作用,后又证明了青蒿素类药对恶性疟原虫配子体的抑杀作用。

他还提出恶性疟原虫对青蒿素类药不易产生抗药性的学术见解;先后研制了3个青蒿素类复方,其中两个复方获得发明专利,两个复方在尼日利亚、肯尼亚等非洲数十个国家广泛应用。因在抗疟方面的突出贡献,他先后获得越南、柬埔寨、科摩罗等政府奖项。

从事抗疟研究和实践50年,李国桥的抗疟之路充满了艰辛和传奇,他和抗疟团队先后到过东南亚的越南、柬埔寨、泰国、缅甸、老挝、印尼、菲律宾和非洲的肯尼亚、尼日利亚、南非数十个国家和地区,向当地人们推广青蒿素药物和抗疟疗法。

为了验证青蒿素的疗效和观察出病情发作规律,他甚至不惜冒险“以身试药”,还曾写下“遗书”。年近80岁的他,如今依然带着抗疟团队,在非洲国家开展抗疟行动,他们还打算与盖茨基金合作,在非洲推行消灭疟疾。

他们希望能达到“快速灭源灭疟”,使非洲能在10年内基本消灭疟疾,15年内实现100%消灭非洲疟疾。这是一个广州本土团队的漫漫抗疟之路,消灭疟疾,既是他们的现实,也是他们的梦想。

澳门新葡萄新京威尼斯987青蒿研究中心抗疟团队

人数:以抗疟专家李国桥为首,共20多人

行动:数十年来在中国海南、越南、缅甸、非洲科摩罗等地

抗疟,使各地疟疾感染力逐步降低

成果:先后研制了3个青蒿素类复方,其中两个复方获得

发明专利,提出“快速灭源除疟法”

两次“以身试药”, 他是证实青蒿素治恶性疟疾疗效第一人

李国桥与其研究团队在青蒿大田观察。自1974年起,李国桥首先证实了从青蒿中提取的青蒿素对于治疗恶性疟疾有速效低毒的作用。

抗疟团队成员在培训当地抗疟员。在实施全民服药的过程中,抗疟团队会在当地培训抗疟员以保证高服药率。

“先进技术要为人民服务,而不是为人民币服务,我们要用最先进的办法,到最基层去。”

——澳门新葡萄新京威尼斯987首席教授、国际抗疟专家 李国桥

就在屠呦呦奔赴瑞典领取诺贝尔奖的当天,12月4日,记者在澳门新葡萄新京威尼斯987的青蒿研究中心,采访了另一位对青蒿素抗疟做出突出贡献的科学家,他就是该校首席教授、国际抗疟专家李国桥。

虽然年近80,但李国桥教授仍然健谈,一边接受采访,他还一边用PPT向记者展示团队在世界各地抗疟的历程和成果。

“以身试法”实验针灸疗法

疟疾是热带、亚热带地区的常见疾病,它是经蚊子叮咬或输入带有疟原虫者的血液,而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾发源于非洲,在世界各地传播,它肆虐人类已经有上千年的历史,人们深受其害。

80年前的1936年,李国桥出生在广东南海的一个中医世家,19岁的他从广东中医药专科学校(澳门新葡萄新京威尼斯987前身)毕业,之后留校任教,一直到现在,他还在该大学从事青蒿素研究。

1964年,李国桥就开始从事针灸对抗疟作用的研究,当时,广东惠阳地区疟疾流行,导致多人死亡。李国桥前往惠阳地区,通过针灸治疗,发现针灸对抗虐有一些作用。所以他在一个医学刊物上发表了内容为“针灸对治疗疟疾效果很好”的文章。因为这篇文章,他成了国家“523”项目的成员。

所谓“523”项目,是指在抗美援越期间,为了应对疟疾对战斗人员的伤害,国家在1967年5月23日成立的疟疾防治药物研究项目。李国桥进入“523”项目的针灸组。

1969年,李国桥自己尝试感染间日疟,想试试看针灸能不能治好疟疾。他就偷偷地叫护士抽取患疟病人的血液注入自己身体,“除了护士谁也不知道这件事,等到发病大家才知道。”

“那时每天发高烧,那个病人的血是隔天发作的,但我没有免疫力,所以天天都发烧。”李国桥没想到自己的体质不同,而导致不同的结果。经过这场实践,李国桥彻底死心了,针灸没办法治疗疟疾。此后,李国桥加入了中草药组的研究。问及当时是否害怕,他说,“肯定不害怕,因为我搞了五六年疟疾研究,懂得规律。”

二次“以身试药”写“遗书”

其实,除了1969年这次“以身试药”,1981年,李国桥为了验证恶性疟原虫每个裂殖周期引起二次发烧的理论,他还将疟原虫注射进体内,48小时期间不服用任何药物。

为何一定要用人体进行试验呢?李国桥提到,在试药之前他跟多位从事疟疾治疗研究的专家讨论过,认为一定要用人体来做实验,不可以用猴子等动物,所以只能用人体来完成。

鉴于1978年青蒿素抗疟的成果全国已经鉴定,因此李国桥第二次“以身试药”时,底气明显足了许多,他基本没有了“以身试药”的后顾之忧。虽然如此,他仍旧做了发生意外的“准备”,写下一封“遗书”。

李国桥在“遗书”中写道,“这次试验完全是自愿的。万一出现昏迷,暂时不用抗疟药治疗……这是研究需要,请领导和妻子不要责怪试验的执行者。”

因为掌握了规律,对青蒿素有坚定的信心,李国桥才敢于冒险。在他的试药实验之后,他的主管大夫和其他7位志愿者也完成了“以身试药”的试验。最终证明恶性疟原虫48小时会引发二次发烧的理论。

现在,世界卫生组织编著的《疟疾学》和英国牛津大学的医学教科书,仍然记录着当年李国桥和他的同事亲身实验数据和研究结论。

疟疾肆虐触动内心

李国桥为何会在研究疟疾上那么执着,源自于他在抗疟期间的所闻所见,深深地触动了他的内心。他对记者说,自己研究疟疾的动力,第一是援越抗美期间,当时想着一定要战胜美帝国主义,第二则是到了基层后,看到疟疾肆虐所造成的民间疾苦。

上世纪70年代初期,李国桥曾经到云南梁河县一个只有100多人的寨子里,那里每家每户都有疟疾病人,一个月以内就有8人死于疟疾。

1974年秋,他还在云南的一个村子里看到,“一个患病的年轻母亲躺在门板上,两岁左右的女儿坐在母亲旁边,那名妈妈甚至无法起身照顾旁边的女孩。”

村民告诉李国桥,这名妇女的丈夫也是患上了疟疾,前几天才刚刚去世。而这名妇女患上的是脑型疟疾,是死亡率最高的一种。

而在这之前,“523”项目曾让李国桥把云南省药物研究所提取出来的青蒿素,用于临床实验。但青蒿素治疗恶性疟疾的疗效尚未确定,也没有任何临床资料可以参考。他只能通过不断的案例,来证明青蒿素的作用。

第一例,通过青蒿素口服给药,李国桥发现,患者体内的疟原虫不能发育了。开始他以为是偶发现象,李国桥又进行第二例、第三例试验……一直到了第五例,李国桥才相信,并认定青蒿素口服给药杀灭疟原虫的速度,比当时推崇的氯喹或奎宁静脉给药,速度要快得多。

面对这名患病的农村妇女,李国桥结合病情,分析研判后,决定对她用青蒿素救治。“在当时情况下,即便用传统的抗疟药奎宁也未必有用。”李国桥说。通过早前的试验,他相信青蒿素的效果更好。最后,经过救治,这名妇女终于获救,成了第一例青蒿素脑型疟治愈病例。

把青蒿素药物推向世界

在国内疟疾渐渐消失之后,李国桥的抗疟范围,扩展到了世界各地,特别是那些深受疟疾影响的重灾区。

1976年春,李国桥把青蒿素的肌肉注射剂带到了柬埔寨,当地找了一些老资格的医生与他们对接,老医生们不同意他们的用药策略,西医们开始对青蒿素的抗疟效果持怀疑态度,反对应用青蒿素这种中药提取物来治疗疟疾。李国桥当即就提议针对第一个病例,同时用奎宁与青蒿素,结果证实青蒿素杀虫速度远远超过用奎宁的效果,使西医相信中药的抗疟疗效。

1991年,越南疟疾大流行,造成数千人死亡。隶属于越南卫生部的胡志明佐内医院向李国桥等人发出了邀请,希望李国桥等人可以帮助越南渡过疟疾的难关。李国桥带领着研究团队飞赴越南后直接放弃了奎宁,而改用青蒿素衍生物治疗脑型疟,效果非常好,因此青蒿素类药物很快在胡志明市被推广开。

但是,由于多种原因,在越南中部的推广却受到重重阻碍,胡志明市医院的老院长在看到李国桥应用青蒿素治愈了大批脑型疟疾患者之后,亲自带队到越南中部的医院进行青蒿素的推广。

上世纪90年代以来,为了让中国人发明的青蒿素能尽快在全球普及推广,李国桥开始奔走于世界各地,从越南、柬埔寨到泰国、缅甸、印尼、菲律宾、印度,从东非的肯尼亚到西非的尼日利亚等数十个国家,向世界推介青蒿素。

国外抗疟受阻, “卖蚊帐的骂你,卖杀虫剂的也骂你”

冯丽玲在科摩罗进行PCR操作。要突破全球70多年来抗疟史上的难题(低带虫率长期持续或反弹),目前最有希望、最快、最省钱的方法就是PCR查源灭源。

384模块PCR仪。PCR疟疾诊断技术能够快速发现疟原虫,准确率也相当于镜检的2倍以上。

“在科摩罗,能领略到非洲的美丽海景和非洲人民的热情,但也感受到了科摩罗的贫穷和落后,卫生条件和生活条件很差,用品、食品很少。”

——澳门新葡萄新京威尼斯987青蒿研究中心青蒿研究室副主任 冯丽玲

在柬埔寨、越南等东南亚国家成功推广青蒿素之后,李国桥团队把抗疟的“战场”转移到了疟疾发源地非洲。总结2004-2006年在柬埔寨抗疟的经验,2007年,在广东政府和商务部的资助下,李国桥带领着澳门新葡萄新京威尼斯987的抗疟团队前往科摩罗实施了“全民服药”抗疟新方案。

同样在2007年,在学校的重视下,在李国桥之前所在的热带医学研究所的基础上,成立了专门的青蒿研究中心青蒿抗疟研究室,主攻青蒿抗疟研究。

发现“快速灭源除疟”法

李国桥的抗疟团队先后于2007年、2012-2013年在科摩罗所属的莫埃利岛、昂岛和大科岛地区实施了两次全民服药。2014年科摩罗实现了疟疾零死亡,疟疾发病人数下降了98%。该项目有效地遏制了疟疾的流行。

即便如此,李国桥仍反复强调,这只是控制了疟疾,并非真正的消灭疟疾。因为两次全民服药后,还有1%的患者携带着传染率非常高的疟原虫,这剩下的1%的传染率是非常危险的,如果不加以消除,那么这种传染可以持续10-20年。

“消灭疟疾是通过消灭传染源而非消灭蚊子。”李国桥告诉记者,传统的抗疟方法是以喷洒杀虫剂或用杀虫剂浸泡蚊帐来杀灭蚊子,但由于野栖蚊媒广泛存在,这种方法收效慢,过去在海南岛抗疟32年才下降95%,现在在非洲只需要两三个月。

“过去六十年的问题,现在两年就解决了。”李国桥认为,应该把传统的以控制蚊媒为主的抗疟策略改革为以消灭疟原虫(传染源)为主,并把该方法称为“快速灭源除疟法”。

长期以来,疟疾发病率已经降得很低了,但是低度感染控制不好就又会暴发流行,这是全世界没有解决的问题。这个时候,有效、低成本的普查疟疾患者就显得至关重要。

快速低成本检测疟原虫

他们发现PCR疟疾诊断技术能够快速发现疟原虫,准确率也相当于镜检的2倍以上。青蒿研究中心青蒿研究室副主任冯丽玲告诉记者,PCR是最新的基因扩增技术,在PCR技术下,基因可以被100万倍地扩大,只要有一个疟原虫都可以检测出来,“用这种方法我们就可以很快查源灭源了。”

在非洲,有一些西方国家也在进行抗疟行动,但他们检测疟原虫一次收费十美元左右,高昂检测成本和缓慢推广速度,成为低带虫率后消灭疟疾难以突破的瓶颈。

而通过优化后的PCR诊断技术,检测每份血液的成本降低到0.5美元,为PCR诊断技术普及至全民查源灭源创造了条件。“不用说每人份需十几美元,就算是1美元也难在非洲当地推广使用。”冯丽玲说道。

2013年11月,冯丽玲PCR小分队再赴科摩罗莫埃利岛,利用两大岛先后于2012年10月和2013年10月启动全民服药以快速消灭传染源,减除了两大岛向小岛莫埃利输入传染源之机,对莫埃利岛仍有当地人发病的村庄,用PCR检查了5911人,阳性率平均3.4%(200/5911)。经“粤特快”(Artequick,复方青蒿素药物)3天疗程+伯氨喹9mg治疗后,第10天全部转为阴性。

这一结果显示,要突破“迅速控制疟疾流行后长期持续的发病率” 的抗疟难点,目前最有希望、最快、最省钱的方法就是PCR查源(阳性者服药)灭源。李国桥特别对记者强调,抗疟行动不是为了赚钱,“先进技术要为人民服务,而不是为人民币服务,我们要用最先进的办法,到最基层去”。

鉴于PCR的快速有效的检测疟疾效果,上个月,盖茨基金的工作人员来中国与李国桥团队商谈合作,希望使用抗疟团队的PCR检测技术,一起在非洲共同推进消灭疟疾行动。

抗疟受到利益团体阻碍

尽管在药物研制和灭疟方法上取得了进展,但在非洲推行抗疟行动,并没有想象中的顺利和淡然。提起在非洲的工作,冯丽玲回忆道,“我们需要进行下乡采血和实验室的工作,这里山路崎岖,用‘山路十八弯’来形容还不够。”

他们在科摩罗的工作,每天早上5点起床准备早餐,准备当天工作需要的试剂和物品,一路颠簸几个小时到目的地采血。“采血过程中也会遇到各种状况,有不理解的,有骂人的,有为多拿几颗糖而多次采血的。”

“下乡采血过程中几乎没时间用餐,没时间喝水,没时间如厕。”说起当地的工作,冯丽玲还有一些感慨。她描述说: “在科摩罗,能领略到非洲的美丽海景和非洲人民的热情,但也感受到了科摩罗的贫穷和落后,卫生条件和生活条件很差,用品、食品很少。”

除了生活上的小苦恼,还有来自当地各种利益团体的阻力。在国外,由于利益关系,私人医生成为消灭疟疾的阻力之一。“因为他们的收入50%以上是靠医治疟疾病人。除了医生,还有卖杀虫剂、蚊帐、药品的(商人)……”

“一些国家、一些部门或部门中的一些人,希望保持一两个省的区域有疟疾存在,这样,他们可以向财政部门或盖茨基金会申请资金、拨款。”李国桥说,这是部门利益或个人利益在起作用,但对推动全球抗疟工作带来了阻碍性的影响。

12年来,李国桥也受到来自各方面的压力,在莫埃利岛的项目几经波折才得以启动。“卖蚊帐的骂你,卖杀虫剂的骂你……在科摩罗的报纸上看到的都是骂我们的。”不过李国桥倒也坦然,他说:“我就让他们吵,我干我的,我们要用成绩说话。”

研制出三种青蒿素复方

青蒿素的发现与抗疟临床试验都起源于中国,但青蒿素的专利权却不属于中国,说到这点,李国桥不无遗憾:“这是无可奈何的事情,当时我们没有专利,不过现在世卫组织修改了政策,各国对抗疟疾类药物专利可以不顾,谁都可以仿制。”

李国桥的抗疟团队,除了在“前线”继续“作战”,在后方也没有闲着。在研发药物方面,研究团队于1997年完成了复方青蒿素-双氢青蒿素+哌喹+哌喹片(商品名CV8)的新药研究,在越南注册生产,并成为越南全国免费的一线抗疟药。这是全球第一个青蒿素复方成为国家的一线抗疟药。之后又改进研发了双氢青蒿素-磷酸哌喹片(Artekin)。

2003年,李国桥为了配合“全民服药”的疗法,必须得研制服用简便、副作用轻微、稳定性更佳、成本更低的新复方,于是又研发了青蒿素-哌喹片一类新药(粤特快),并于2006年获国家注册和批准生产,目前成为我国援外抗疟药。

“粤特快”在高效低毒安全方面优于国内外所有青蒿素复方,每疗程仅一次服药,亦即以第1天和第31天全民服药,取代现在的第1、2、3天和第31、32、33天服药,服药覆盖率将大大提高,新药的治愈率和阻断传播率高,将大大有利于PCR查源灭源,快速消灭疟疾。

谈到抗疟团队的未来目标,李国桥表示,“最希望达到‘快速灭源除疟’,可使非洲能在10年内基本消灭疟疾,15年内实现100%消灭非洲疟疾。”

出处：http://epaper.xkb.com.cn/