近日，世界顶级期刊《科学》旗下子刊《科学转化医学》发表的封面论文，在国内引发了持续的争议。这篇论文称，在亚洲特别是台湾、中国大陆，肝癌的发生与马兜铃酸导致的突变密切相关。该论文发表后，含马兜铃酸的中药再次被推上舆论的风口浪尖。

马兜铃酸是导致肝癌的元凶之一吗？对于含马兜铃酸中草药的毒副作用，该怎么看？

广东是肝癌高发地区，大众对于肝癌相关的医学问题更为关注。南方日报记者日前采访了中医药领域相关专家。他们对该论文的相关表述提出了自己的看法，并在专业范围内阐述了自己对这一问题的见解。综合来看，受访的中医药专家多认为：在该论文导致的相关争论中，一些说法存在以偏概全、过度解读的毛病；马兜铃酸的毒性可以通过中医药配伍等手段降低危害。

但专家也坦承：关于配伍能否让马兜铃酸不再诱导基因突变的问题还没有查到相关研究，马兜铃酸暴露的安全剂量范围目前尚不明确。应进一步开展研究，尽早确定马兜铃酸毒性的最小有效剂量，并据此设定含马兜铃酸药材及其制剂的含量限度指标、机体累积暴露量的安全范围。

●南方日报记者 李秀婷 朱晓枫 见习记者 黄锦辉 通讯员 肖建喜 宋莉萍

■背景

中国肝癌患者人群数量庞大，广东亦是肝癌高发地区。据广东省疾控中心调查显示，与全国比较，广东省肝癌死亡率高过全国水平50%，是世界水平的3到4倍。临床数据显示，我国肝癌患者中约85%患有乙肝，乙肝是诱发肝癌的最主要原因，而在国外，肝癌的主要诱因是丙肝及酒精性肝炎。马兜铃酸致肝癌的作用此前未被提及。

马兜铃酸与肝癌关系有多大？

发病关系还需进一步研究

澳门新葡萄新京威尼斯987中药药理学教研室操红缨教授认为，这篇封面论文揭示了马兜铃酸及其衍生物与台湾及亚洲地区肝癌发生的相关性，但马兜铃酸与肝癌发病之间的关系还需要大量的进一步研究。

首先，该研究选择了98例肝癌组织，但其中约90%的肝癌组织都来源于肝炎病毒感染者，只有10例肝癌患者没有感染肝炎。“论文作者自己也表示，很难分辨这些肝癌是由肝炎引起，还是由马兜铃酸引起。”操红缨说。

其次，这篇论文属于回顾性的病例对照研究，并不能完全确定因果关系，作者标题也用的是“相关”的字眼。研究本身也没有肯定这些肝癌患者是否确实服用了含马兜铃酸的草药，只是根据毒理、基因特征来进行推断。

第三，此前的研究发现，马兜铃酸可以将基因中的A核酸改写成T核酸，使基因在复制过程中发生错误，并逐渐演变成癌症，这一基因编码发生A：T→T：A的突变，被认为是马兜铃酸的“突变指纹”特征。操红缨表示，台湾地区的98个肝癌样本中有78%检测出了这样的“突变指纹”，但研究者对于其他地区的公开测序数据进行计算，发现中国香港地区仅47%的研究样本中有这种突变，平均突变频率也只有台湾数据的1/8。而且，论文的研究采用的是外显子基因测序，作为对比的香港的88例数据是全基因测序，更为准确。

第四，文中各地的肝癌数据实验设计与特征也不完全一致，例如，列为参考文献的该作者的另一篇文章指出，新加坡93例肝癌组织中只有11例发生了马兜铃酸突变特征。

由于存在这些问题，操红缨认为，马兜铃酸与肝癌的发病关系还需进一步研究，“由这篇论文导致的马兜铃酸致肝癌乃至中草药致癌的争论，存在着以偏概全、过度解读的毛病”。

近日，省中医院临床药师团队也集体发声表示，他们在分析原文实验后发现所谓的“马兜铃酸指纹”基因突变特征，并未证明为马兜铃酸所独有，其他致突变物质或因素是否可能具有该基因突变特征，并未排除，“由此推断肝癌出现该基因突变特征即为马兜铃酸所致并不严谨”。

对这一问题，国家食药监总局也回应表示，根据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，“是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑”。

含马兜铃酸的药材为何仍在使用？

中医药学者称配伍得法可减毒

这篇论文引发的争论漩涡，直指含马兜铃酸的中药材的毒副作用。被列为1类致癌物，为何含马兜铃酸的中药材仍然被广泛批准使用，甚至还存在一些常用中成药中？对此，广东省中医院副院长张忠德教授认为，不可否认马兜铃酸有毒，但中药是药，对于中药药物的毒副作用，不必恐慌。

他表示，中医基础理论里确立了中药的“十八反、十九畏”等用药指导原则，“含马兜铃酸的药物，严格按照中药规范的方法，不会造成毒素沉积”。

“中药与现代药物一样，都是用来治疗疾病的，都有治疗作用和一定的使用禁忌，离开这些具体情况，单纯分析化学成分去谈中医药的毒副作用没有意义。”张忠德说，中医用药是辨证施治，而且在应用过程中，可以通过规范种植、提取、采集、炮制、煎煮、疗程、配伍等方法来制约毒副作用，有时甚至利用适当范围内的毒性来治疗疾病，“以偏纠偏”。

他举例说，砒霜治疗白血病，辨证好就能以偏治偏，可以治病；比如细辛，久煮、严格控制用量，炮制过后配合其他药物就不会造成对人体的伤害。又比如麻黄入药，需要煎煮，煮沸之后去沫使用，虽然麻黄碱有毒，会引起心脏兴奋，但煎煮后服用，不会引起这样的副作用。

致力于研究中草药药理的操红缨教授则认为，中药配伍是中医学的精髓，良好的疗效源于配伍得法。“通过合理的配伍，能调其偏性，制其毒性，将不良反应减少或消除，使各具特性的药物综合发挥。”她举例说，现代研究证实，含马兜铃酸的中药材广防己在配伍黄芪后可明显减少其中马兜铃酸的溶出率，表明黄芪配伍广防己具有较好的减毒作用。

暨南大学的马莲顺等研究者通过观察体内及体外马兜铃酸所致急性肾小管损伤模型后发现，黄芪的提取物黄芪甲苷可拮抗马兜铃酸诱导的急性肾小管损伤。“上述现代实验研究的结果，证明黄芪配伍防己的减毒增效作用确切，也印证了经方的科学性与有效性。”操红缨表示。

配伍真能制约其毒性吗？

马兜铃酸暴露的安全剂量范围尚不明确

有一句流行的说法是：“离开剂量谈毒性就是耍流氓。”在马兜铃酸致癌的争论中，这一句话也频频成为中药材支持者的论点。

许多人指出，这一次这句话“不管用”：马兜铃酸对人体的毒性来自于能直接诱导基因突变，研究表明，马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线，是目前已知能导致基因突变的最强遗传毒物，而这种遗传毒性，并没有所谓的“安全剂量”。

知名健康领域科普作家“菠萝”就表示，面对马兜铃酸这种超强突变诱导剂，“配伍解毒”这样的个人经验是没用的，“除非能证明配伍后的产品不再诱导基因突变，不然就只是一厢情愿的猜想罢了。”“不管西药还是草药，能诱导DNA突变的药物只要微量就会产生大量突变，而且一旦产生就无法修复，只要细胞活着，就会一直留下，成为癌变的基础。”

配伍能让马兜铃酸不再诱导基因突变吗？操红缨说，自己目前还没有查到相关研究。但有研究证明，马兜铃酸对人体的毒性与暴露量及暴露时间有关，不能谈马兜铃酸色变。“马兜铃酸的毒性存在一定的性别、年龄差异，与遗传因素和剂量都有关系。如果单次摄入高剂量马兜铃酸，或长时间摄入小剂量的马兜铃酸，都可能导致毒性反应。”

她介绍，一项Meta分析研究了马兜铃酸导致终末期肾病和泌尿上皮癌的风险，计算得到的马兜铃酸导致终末期肾病的最小有效剂量下限为0.42g累积量。根据关木通中含马兜铃酸及其衍生物的含量及临床推荐剂量，显示正常推荐量的关木通中马兜铃酸含量微乎其微，服用不会超过导致肾病的最小有效剂量。

不过，操红缨也坦承，目前马兜铃酸暴露的安全剂量范围尚不明确。在现阶段这种情况下，为尽量减少或控制马兜铃酸对人体的伤害，可通过各种途径减少马兜铃酸的暴露量，如合理选择药用部位、优化炮制方法、选择替代药材，以及控制含马兜铃酸药材或制剂的使用范围，避免联合或超剂量使用，限制用药时间等。

近日，国家食药监总局新闻发言人也对此提醒，对于含马兜铃酸的药品，患者要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性的风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。

该如何防范相关药物风险？

生产企业须对产品进行安全性评价

“古人没有认识到的问题，通过新技术、新方法去发现，从而避免医疗事故，对人民群众百利而无一害。”广东省中医院中药师陈文东认为，含有马兜铃酸的中药会导致肝癌如果被证明，其实对中医药的发展有利。

马兜铃酸的肾毒性及致突变性，以及其对泌尿系统上尿路移行上皮的致癌性，此前已有大量的研究证实。因此，美国、英国、德国等国及中国台湾地区均对马兜铃酸采取限用、禁用措施。

1990年代起，含有马兜铃酸成分的中药肾毒性事件时有发生，最著名的要数2003年的“龙胆泻肝丸事件”。此后，我国对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施。

2003年4月和2004年8月，国家食品药品监督管理局2次发文，禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香，并将含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理，在其说明书中统一增加警示信息。此外，还调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为几乎不含马兜铃酸的根和根茎，并制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。国家食药监总局表示，采取上述措施后，马兜铃酸肾损害病例数量大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。

在这篇封面论文揭示了马兜铃酸与亚洲地区肝癌的相关性后，国家是否会进一步加强对含马兜铃酸药物的管理？

近日，就含马兜铃酸药品的安全性问题作出回应时，国家食药监总局指出，接下来，所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号；有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。

此外，我国将加强中成药基础性研究，开展相关药材和中成药使用的流行病学调查，有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估，研究采取慎用、限用、停用等风险控制措施。

操红缨认为，要想最终控制马兜铃酸的毒性，应进一步开展对相关药材、制剂中马兜铃酸含量及其毒性剂量的研究，尽早确定马兜铃酸毒性的最小有效剂量，并据此设定含马兜铃酸药材及其制剂的含量限度指标、机体累积暴露量的安全范围，还要研究马兜铃酸毒性的有效解毒或治疗药物，控制马兜铃酸导致的马兜铃酸肾病等毒副反应的发生发展。

■链接

马兜铃酸是一种生物碱，天然存在于诸如马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。含有马兜铃酸的植物，全世界一共600余种。中国人熟知的许多药用植物，如关木通、广防己、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香等等，均含有马兜铃酸。据不完全统计，中国已批准的药物中，仅含有细辛药材的就有176种。

目前公认的是，马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。2012年世界卫生组织将其列入1类致癌物质。